iNNOVATE研究是一项随机、Ⅲ期比较伊布替尼联合利妥昔单抗（IR）对比安慰剂联合利妥昔单抗治疗华氏巨球蛋白血症（WM）的研究，既往公布了中位随访26.5个月的初级分析结果，在随后额外24个月的随访，iNNOVATE研究最终分析结果公布，且入选今年ASH会议的摘要。
题目：Five-Year Follow-Up of Ibrutinib Plus Rituximab Vs Placebo Plus Rituximab for Waldenstrom’s Macroglobulinemia: Final Analysis From the Randomized Phase 3 iNNOVATETM Study
摘要编号：336
汇报时间：2020年12月6日，星期日：9：30 AM
研究目的
伊布替尼是一种每日一次给药的布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）抑制剂，目前在美国和欧盟已获批单药或与利妥昔单抗（R）联合用于WM患者的治疗。在Ⅲ期iNNOVATE研究（PCYC-1127；NCT02165397）中位随访26.5个月的初步分析中，IR方案治疗WM患者的无进展生存期（PFS）优于安慰剂联合R（R）组（Dimopoulos，N Engl J Med，2018）。经过中位随访30.4个月，在不考虑基因因素的情况下，IR方案在未经治疗（TN）和先前接受过治疗的WM患者中仍显示出优于R治疗（Buske，ASH 2018）的疗效。本文展示了iNNOVATE研究随机分组后的最终分析结果。
研究方法
确诊为有症状、需治疗的WM患者被随机分配至伊布替尼420mg每天一次治疗或安慰剂治疗，所有患者外加R（在第1-4周和第17-20周的第4周接受375mg/m2静脉注射）治疗。初治或先前接受过治疗的患者均纳入该研究；先前接受过R治疗的患者，在最后一个基于R的治疗方案后必须至少达到微小缓解（MR）。研究终点包括独立评审委员会（IRC）评估的PFS和缓解率、总生存（OS）、血红蛋白（Hgb）改善、至下次治疗时间（TTNT）和安全性。
研究结果
在随机化的150例受试者中（每组75例），2组间基线特征平衡良好。中位随访50个月（范围0.5+～63）。IR组的中位PFS未达到（NR；95%CI 57.7～不可评估），R组为20.3个月[95%CI 13.0~27.6，HR 0.25(0.15~0.42)；P<0.0001]。在54个月的里程碑时间点，IR组的PFS率为68%，R组为25%。与R组相比，IR组患者表现出PFS获益，无论患者之前的治疗或基因型如何。亚组分析显示，IR治疗所带来的PFS优势同样见于其他预先指定的亚组，包括基线年龄、性别、血清免疫球蛋白、Hgb和IPSS WM。IR组的主要缓解率（≥部分缓解）为76%，R组为31%（P<0.0001）；总有效率（≥微小缓解）为92%，R组为44%（P<0.0001）。亚组分析显示，无论先前治疗和基因表达情况，IR组同样观察到较高的缓解率。IR组患者中有更大比例的患者呈现出持续的Hgb改善（77% vs 43%；P<0.0001）。两个治疗组的中位OS为NR；在54个月的里程碑时间点，IR组的OS率为86%，R组为84%。
另外，R组有35例（47%）患者经IRC证实为疾病进展（PD）后转为单药伊布替尼治疗。IR组的中位TTNT为NR，R组为18个月；两组中分别有87%和29%的患者在54个月时未继续后续治疗。R组的治疗已经结束；中位治疗持续时间为16个月，安全性结果之前已有过报道（Buske，ASH 2018）。IR组的中位治疗持续时间为48个月。总体而言，IR组的安全性与之前报道一致；在初步分析后额外24个月随访后，我们观察到常见（≥10%）不良事件（AE）的发生率发生了极小的差异变化（1%～4%）。最常见的3-4级不良事件[最终分析的百分比（与初级分析的差异）]包括房颤[16%（4%）]、高血压[15%（1%）]、中性粒细胞减少症[13%（4%）]、贫血[12%（1%）]。在12例发生3-4级房颤的患者中，9例（75%）仍在治疗；未发生其他因常见3-4级不良事件导致的伊布替尼停药情况。
研究结束后，68例（45%）患者继续接受治疗（32例患者参加了治疗扩展研究，36例患者以非参加试验情况继续接受伊布替尼治疗）。
研究结论
经过长达5年的随访，无论基因型、先前治疗和患者关键特征如何，IR方案在WM患者中显示出持续的疗效优势。未经治疗和先前治疗过的患者接受IR治疗后的缓解情况相似。另外，研究结果显示IR方案的安全性可控，未发现新的安全信号，在额外24个月的随访后，常见不良事件发生率的增加幅度很小。
https://ash.confex.com/ash/2020/webprogram/Paper134460.html
